ビザンツ帝国の統治下となってからは、エグナティア街道は再び幹線道路として使用されるようになった。プロコピオスによると、6世紀に皇帝ユスティニアヌス1世がエグナティア街道を修理させた。一度荒廃しているために天候が悪いと街道は使用できなかったが、ビザンツ帝国と西ヨーロッパ諸国との陸上貿易はエグナティア街道を通じて主に行われた。十字軍の時代になると、小アジアに到達するまでは、コンスタンティノープルまで続くエグナティア街道が十字軍の行軍に使用された。第4回十字軍の後になると、ラテン帝国や、ビザンツ帝国の後継国家であるニカイア帝国、エピロス専制公国にとってエグナティア街道の管理はそれぞれの国の存亡に関わる重要事となった。