Les 12 isoformes de HNF4α sont des régulateurs transcriptionnels distincts
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Publication date
2019Author(s)
Lambert, Élie
Subject
HNF4αAbstract
HNF4α est un récepteur nucléaire régulant la transcription de gènes impliqués
principalement au niveau du développement, la différenciation cellulaire et le métabolisme.
Des fonctions opposées pour les deux classes d’isoformes P1 et P2 de HNF4α ont récemment
été mises en lumière. Ces classes regroupent 12 variants de HNF4α pouvant être exprimés
par l’utilisation de deux promoteurs et par épissage alternatif. Jusqu’à maintenant, la
caractérisation de ce facteur de transcription a fait abstraction de cette diversité et est
demeurée confinée à l’étude d’une fraction des isoformes. Nous avons donc voulu éclaircir
la situation en caractérisant spécifiquement les fonctions transcriptionnelles des
12 isoformes de HNF4α. Nous avons généré à cet effet des lignées stables exprimant chaque
isoforme de HNF4α dans les cellules HCT 116.
Nous avons analysé l’ensemble du transcriptome associé à chaque isoforme par séquençage
de l’ARN, ainsi que leur protéome par une approche BioID couplée à la spectrométrie de
masse quantitative. Nous avons noté des différences majeures au niveau de la fonction
transcriptionnelle des 12 isoformes. Les isoformes α4, α5 et α6 ont été caractérisées pour
la première fois, et montrent une capacité transcriptionnelle fortement réduite. Nous avons
démontré que ces isoformes sont incapables de reconnaître l’élément de réponse consensus
de HNF4α. Les isoformes α1 et α2 sont les plus puissants régulateurs de l’expression
génique, alors que l’isoforme α3 présente une activité considérablement réduite. Plusieurs
facteurs de transcription et corégulateurs ont été identifiés en tant que partenaires
potentiels spécifiques pour certaines isoformes de HNF4α. Le corépresseur IRF-2BP2
interagit spécifiquement avec les isoformes possédant la forme longue du domaine F de
HNF4α. Cette interaction spécifique pourrait expliquer la grande quantité de gènes modulés
négativement par α1 et α2 comparativement à α3.
L’analyse faisant l’intégration de la vaste quantité de données transcriptomiques et
protéomiques générées au cours de ce projet permettra dans le futur d’identifier des
mécanismes de régulation transcriptionnelle spécifiques à certaines isoformes de HNF4α.
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