Mieux connu en tant que co-fondateur de Twitter aux côtés de Jack Dorsey et Biz Stone, il a exercé comme PDG de Twitter de 2008 à 2010. Il a aussi fondé le service de publication de blogs Blogger en 1999. Blogger a été racheté par Google en 2003.
À la fin des années 1990, il a travaillé dans le domaine du marketing et a fait du code pour la société d'édition O'Reilly Media.
Il a été nommé parmi les personnalités de l'année par PC Magazine en 2004. Après avoir quitté Twitter, il a lancé Medium, une plateforme sur laquelle les gens peuvent partager des idées.
Il a eu deux enfants avec sa femme, Sara Morishige. Sara et lui se sont mariés en 2007.
En avril 2009, il est apparu dans l'émission Oprah, qui a annoncé qu'elle avait rejoint Twitter.