Neuroprotección en la Encefalopatía Hipóxico-Isquémica (EHI) del recién nacido
(Perlman et al 2006b; Hoehn et al 2008; Shankaran et al 2008; Debillon et al 2008; Jacobs et al Cochrane 2007; Edwards et al 2006; Schulcke et al 2007; Shah et al 2007).
HIPOTERMIA
La reducción modesta (2-4ºC) sistémica o selectiva cerebral ha demostrado reducir la extensión de la lesión cerebral aplicada en las primeras 6 horas de vida (considerado el periodo ventana terapéutico): es eficaz en reducir la prevalencia de muerte-discapacidad en la EHI moderada / grave (nivel de evidencia 1a).
El número de neonatos con EHI que precisan ser tratados para prevenir un caso de muerte o discapacidad es de 6 a 8 pacientes (nivel de evidencia 1a)
La hipotermia corporal total o selectiva resulta segura aplicada en RN con EHI moderada-severa cuando se realiza con criterios de entrada estrictos, en las primeras 6h de vida en centros con un protocolo establecido tanto en el periodo de enfriamiento, como durante su hospitalización y al alta hasta los 18-22 meses (nivel de evidencia 1a). (Hoehn et al 2008).
La revisión sistemática de 8 ensayos clínicos (total de 638 RN) de la Cochrane (Jacobs et al 2007) concluye que la hipotermia moderada en estos niños reduce la morbimortalidad a los 18 meses, sin aumentar la morbilidad en los RN que sobreviven. Como efectos adversos únicamente encuentran una necesidad discretamente aumentada de inotrópicos y tendencia a trombopenia no significativa.
- Criterios para derivar a centros con protocolo de hipotermia:
1.-RN ≥ de 36 semanas con evidencia de acidosis perinatal grave: pH cordón <7.0 y/o EB < -16
2.-Necesidad de reanimación profunda (IV ó V) más de 10 minutos.
3.-Presencia desde el nacimiento de una encefalopatía moderada – grave (deterioro en el nivel de alerta, hipotonía e hipoactividad o estado arreactivo).
4.-Trazado patológico en el aEEG si se dispone de él
Desde su nacimiento, en el RN con EHI se debe asegurar un soporte básico hemodinámico, respiratorio y metabólico según protocolo, prestando especial atención en mantener al niño normotenso, normoventilado y euglucémico. Se iniciará hipotermia pasiva según explicado anteriormente, con control estrecho de la temperatura.
Será prioritario trasladar al RN en las primeras 6 horas de vida, ya que éste es el periodo ventana del que disponemos para iniciar la hipotermia y así frenar la cascada enzimática que produce el daño neuronal masivo secundario.
Si el RN muestra un grado de encefalopatía “dudoso”: Apgar ≤ 5 a los 5 minutos junto a una encefalopatía leve/moderada, podría justificar el traslado para valoración mediante aEEG a un centro terciario, ya que, en los casos menos severos, es muchas veces el curso evolutivo durante las primeras horas, tanto de la clínica neurológica como del aEEG, lo que establece la indicación de la hipotermia y son estos niños, los que más pueden beneficiarse de esta neuroprotección.
- Criterios de exclusión de hipotermia:
1. Peso al nacimiento < 1800 g y/o < de 36 semanas de EG.
2. Más de 6 horas de vida a su llegada a centro de referencia: Se refiere al inicio de la hipotermia en el período ventana. Puede ser algo más flexible, especialmente en los niños sometidos a hipotermia pasiva en el hospital de origen y durante el traslado al hospital de referencia.
3. Evidencia de metabolopatía o lesión disruptiva o del desarrollo cerebral del sistema nervioso central: Las encefalopatías metabólicas tienen un curso evolutivo diferente a la EHI y por supuesto, no mejorarán su pronóstico con la aplicación de la hipotermia. Las lesiones estructurales severas, suelen tener diagnostico prenatal.
4. Sospecha de síndrome genético o anomalía cromosómica.
5. Existencia de una o más malformaciones graves.
6. Contraindicación relativa: la disfunción multiorgánica grave:
- La hipertensión pulmonar con necesidad de Fi02 > 80%, puede tratarse con óxido nítrico y no ha demostrado mayor incidencia ni gravedad en los recién nacidos con EHI tratados con hipotermia que en los no tratados.
- La coagulopatía y/o trombocitopenia con hemorragia activa grave que no responden al tratamiento, pueden durante el tratamiento con hipotermia ser indicación de discontinuar el tratamiento.
El aspecto terminal del recién nacido con franca inestabilidad hemodinámica en las primeras tres horas de vida, o varias paradas cardiorrespiratorias en las primeras seis horas de vida, constituyen la contraindicación más clara para no iniciar el tratamiento con hipotermia.
OTROS TRATAMIENTOS EN FASE EXPERIMENTAL:
(Perlman et al 2006b; Debillon et al 2008; Buonocre et al 2007).
No tienen aplicación actual, están en fase de estudio:
-Inhibidores de radicales libres de oxígeno: Enzimas (superóxido dismutasa y catalasa) que convierten los radicales libres de oxígeno en sus formas no reactivas. Sólo son eficaces en experimentación animal cuando se emplean ANTES del insulto hipóxico-isquémico.
-Quelantes de productos específicos de la degradación de xantinas: Alopurinol y oxypurinol (inhibidores de la xantina oxidasa) o desferroxamina como quelante de formas hidroxilo del Fe libre. No parece existir un beneficio claro según la Cochrane y además habría que hacer estudios valorando sólo estos fármacos en ausencia de hipotermia.
-Antagonistas de aminoácidos excitatorios: Antagonistas del receptor del glutamato (NMDA). Parece mayor el efecto neuroprotector en el SNC inmaduro que en el de adultos.
El Magnesio actúa también como bloqueante del receptor NMDA: no está claro su efecto neuroprotector pero sí está demostrado que conviene mantenerlo en rango normal (Leone 2007).
-Prevención de la formación de NO: Inhibidores de la NO sintetasa (en estudio).
-Evitar la entrada masiva de calcio intracelular: Bloqueantes de calcio (flunarizina) sólo resultan útiles cuando se administran antes del insulto. El nicardipino es eficaz pero produce gran número de efectos indeseables cardiovasculares, siendo en general medicación contraindicada en RN y lactantes.
-Topiramato: En estudios animales experimentales, el topiramato ha demostrado reducir la lesión neuronal en el estatus convulsivo y tener un efecto neuroprotector en la hipoxia-isquemia.
BIBLIOGRAFÍA:
- Buonocore G.A, Groenendaal FN. (2007). Anti-oxidant strategies. Seminars in fetal and neonatal medicine 2007; 12: 287-95
- Debillon T, Cantabrel S et al. (2008). Neuroptrotection par hypothermie lors des encéphalopathies anoxo-isquémiques du nouvea-né à terme: état des connaissances. Archives de Pédiatrie 2008; 15:157-61
- Hoehn T.A, Hansmann G.B et al. (2008). Therapeutic hypothermia in neonates. Review of current clinical data, ILCOR recommendations and suggestions for implementation in neonatal intensive care units. Resuscitation 2008; 78: 7-12
- Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. (2007). Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003311. DOI: 10.1002/14651858.CD003311.pub2
- Legido A, Valencia I, Katsetos C et al. (2007). Neuroptrotección en la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal. Tratamientos con eficacia clínica probada y perspectivas futuras. Medicina (Buenos Aires) 2007; 67 (6/1): 543-55
- Leone C.R. (2007). Magensium and perinatal asphyxia. Neoreviews vol 8, Nº9, September 2007 (387:93)
- Shankaran S, Pappas A, Laptook A et al. (2008). Outcomes of safety and effectiveness in a multicenter randomized controlled trial of whole-body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2008; 122: e791-98.