EVOLUCIÓN DE LA PRESCRIPCIÓN DE ANSIOLÍTICOS Y ANTIDEPRESIVOS DURANTE CINCO AÑOS DE SEGUIMIENTO EN UNA OBRA SOCIAL UNIVERSITARIA DE ARGENTINA
Sacchi OJ, Kaiser LD, Riestra EC, Rodríguez CI, Zapata MP, Rodríguez Echandía EL
Unidad de Farmacología para el Uso Racional del Medicamento (UFURM), Área de Farmacología, Departamento de Patología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina.
Resumen
En este estudio, observacional y retrospectivo, se analiza la prescripción de benzodiazepinas (BZDs) y antidepresivos (ADPs) en DAMSU, en los años 1999 a 2003, para identificar la evolución de la modalidad de utilización de estos fármacos e identificar posibles abusos de consumo. Se utilizó la metodología del DURG y se cuantificaron las DDDs/año y las DDDs/1000 afiliados/día de la totalidad de las BZDs ansiolíticas y de los ADPs prescriptos.
Durante los 5 años fueron prescriptas 10 BZDs encabezando el ranking alprazolam > lorazepam > bromazepam > diazepam > clonazepam. Entre 1999 y 2003 las DDDs/año de alprazolam crecieron significativamente al igual que su porcentaje de utilización con respecto al total de BZDs y sus DDDs/1000 afiliados/día. La prescripción de clonazepam, prácticamente se duplicó hacia el quinto año de seguimiento. Por el contrario, la prescripción del resto de las BZDs disminuyó y también el consumo de BZDs/total de afiliados.
En cuanto a los ADPs, se prescribieron 20 fármacos y 3 ISRS encabezaron el ranking (fluoxetina, sertralina y paroxetina). Fluoxetina ocupó el primer lugar en 1999 pero sertralina pasó del segundo al primer puesto en 2003. La prescripción de paroxetina, citalopran, venlafaxina y mirtazapina aumentó sustancialmente hacia el 2003. De los ADPs tricíclicos sólo amitriptilina mantuvo la cuarta posición del ranking durante los 5 años de seguimiento. La prescripción del resto de los ADPs disminuyó considerablemente o fué discontinuada.
Los resultados muestran la existencia de una sobreprescripción progresiva de alprazolam, lo que amerita la adopción de medidas correctivas en la institución. En el periodo, la prescripción de ADPs se desplazó hacia las nuevas moléculas de acción selectiva en detrimento de la mayoría de los ADPs clásicos. Ante la posibilidad de una subutilización de ADPs proponemos un programa de educación a los prescriptores en diagnóstico y tratamiento de desórdenes afectivos.
Correspondencia: Osvaldo Sacchi, Area de Farmacología, Medicina, UNCuyo.
Introducción
Las benzodiazepinas (BZDs) son ampliamente utilizadas como ansiolíticos de acción rápida en trastornos de ansiedad generalizada, estrés agudo y postraumático, fobias y otros, como inductoras del sueño y algunas de ellas (alprazolam y clonazepam) para atenuar en forma aguda los ataques de pánico. Su beneficio en estos cuadros es indudable pero su riesgo es también alto. Todas pueden producir tolerancia y dependencia física cuando se las utiliza a mediano y largo plazo, por lo que su prescripción debe ser acotada a unas pocas semanas [1] evitando la prescripción crónica.
Es conocido que existe abuso de utilización de tranquilizantes en todo el mundo. De 1990 a 1998 el número de nuevos usuarios que comenzó a utilizar tranquilizantes aumentó en un 132% en USA [2]. Por otra parte existe información sobre el abuso de fármacos antidepresivos (ADPs), aunque este problema debe todavía clarificarse porque la incidencia de trastornos del ánimo en las sociedades occidentales ha aumentado en los últimos años y la utilización de los nuevos fármacos antidepresivos se ha extendido, con aprobación de FDA o bien por ampliación de su uso, a las depresiones estacionales, prevención de ataques de pánico, disforias, desórdenes obsesivo-compulsivos, distres y otros.
Los desórdenes de ansiedad junto a los desórdenes afectivos representan una gran parte de la demanda de atención por parte del psiquiatra y del médico generalista. De acuerdo a la APA (1980), las tasas de prevalencia de lo que hoy se consideran desórdenes afectivos van del 5% al 10% y la de los desórdenes de ansiedad se ha estimado entre el 2% y el 4% de la población, pero otros estudios epidemiológicos muestran tasas de prevalencia de hasta el 36% para los desórdenes afectivos y de hasta el 25% para los desórdenes de ansiedad [3]. En consecuencia, hemos considerado de interés analizar la evolución de la utilización de BZDs ansiolíticas y ADPs en la farmacia del Departamento de Asistencia Médico Social Universitaria (DAMSU) de la Universidad Nacional de Cuyo (Mendoza, Argentina) entre los años 1999 a 2003. En esta institución, la adquisición de medicamentos cuenta con un co-seguro y la totalidad de las dispensaciones se realiza con receta médica por lo que la utilización equivale a la prescripción. DAMSU cuenta con un formulario terapéutico que incluye a todas las BZDs y ADPs disponibles en Argentina (aunque no incluye a todas las marcas comerciales) por lo que el médico puede escoger los fármacos que prescribe.
Los objetivos de este estudio sobre prescripción de BZDs ansiolítcas y ADPs en DAMSU fueron: identificar la evolución de la modalidad de utilización de estos fármacos a lo largo de 5 años consecutivos y la detección de posibles abusos, mediante la aplicación de metodologías de aceptación internacionalmente reconocidas. Los datos obtenidos servirán de base para la adopción de intervenciones reguladoras y educacionales en la institución y la futura evaluación de sus efectos potenciales.
Metodología
En este estudio, observacional y retrospectivo, los datos fueron recolectados según la metodología del “Drug Utilization Research Group” (DURG) coordinado por la Oficina Regional Europea de la OMS [4] y se utilizó un Programa EPI INFO para elaborar nuestra base de datos y para su procesamiento. Nuestra base de datos contiene información sobre: nº de factura, denominación comercial, denominación común internacional (genérica), clasificación y código ATC, presentación, nº de unidades, miligramos, DDD patrón, nº de DDDs, nº de afiliado, sexo, edad, datos del prescriptor y fecha de la dispensación. El total de afiliados de DAMSU creció de 19.492 en 1999 a 23.844 en 2003 (22,3% de crecimiento) y el total de envases de medicamentos despachados fue 286.440 en 1999 y 296.910 en 2003 (sólo 3,6% de incremento). Del total de afiliados 48% son de sexo masculino y 52% de sexo femenino. El porcentaje promedio de afiliados por edad durante los 5 años del estudio fue: hasta 12 años el 17,8%; 13-20: 13,1%; 21-40: 30,1%; 41-60: 26,2%; más de 60: 12,7%.
Se realizó un análisis aleatorizado del 10% de los medicamentos dispensados en los meses de abril (otoño), junio (invierno), septiembre (primavera) y diciembre (verano) de cada año. Se estableció previamente que, para volúmenes de prescripción como los de DAMSU, la probabilidad de no detectar eventos se encuentra por debajo del 10% y que las cifras obtenidas con este método no difieren estadísticamente de las obtenidas del análisis de la totalidad de los medicamentos dispensados en los 12 meses del año. Se calcularon las cantidades (mg totales por estación y anualizados), las Dosis Diarias Definidas (DDDs)/estación y año, en base a las DDDs patrón del WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology [5]. La DDD patrón es la dosis diaria supuesta de cada fármaco cuando se lo utiliza para su indicación principal. Es una unidad técnica internacional de medida de consumo de medicamentos, que permite estudios comparativos de consumo en un país con otros países. Se calcularon también las DDDs/1000 afiliados/día [ver 4] de la totalidad de los fármacos benzodiazepínicos ansiolíticos (incluidos en NO5B y NO3A E del ATC) y antidepresivos (NO6 A) dispensados, para tener una idea de la fracción de afiliados expuesta a estos fármacos. Cuando lo consideramos pertinente, calculamos el total de pacientes de cada sexo que utilizaron un fármaco determinado y la cantidad de envases/año que les fueron dispensados. Las BZDs hipnóticas (NO5CD) se excluyeron de este estudio porque no se las utiliza en clínica como ansiolíticos.
Estadística: Se utilizó la aproximación binomial para eventos con igual probabilidad, dicotómicos y mutuamente excluyentes (0.05) (Prueba no paramétrica de los Signos) [6]. No se encontraron diferencias estacionales significativas en la prescripción de BZDs y ADPs por lo que los resultados se mencionan en forma anualizada.
Resultados
– Prescripción de benzodiazepinas (BZDs)
Durante los 5 años de seguimiento se prescribieron 10 BZDs encabezando el ranking (DDDs/año) alprazolam > lorazepam > bromazepam > diazepam > clonazepam. La Tabla 1 muestra que las DDDs/año de alprazolam crecieron significativamente en 2003 con respecto a l999 (p<0.01). También que el uso de alprazolam presentó un incremento porcentual del 24,8% (hacia el final del estudio). Este incremento fue gradual hasta el 2002 en el que las DDDs/año y el % correspondiente a alprazolam fueron aproximadamente similares a 2003.
Las DDDs/1000 afiliados/día de alprazolam, con la corrección correspondiente al total de afiliados en cada año, también crecieron (de 42,8 en 1999 a 47,0 en 2003) lo que muestra un aumento neto de su prescripción y de la fracción de afiliados expuesta al fármaco.
Investigamos entonces el número de afiliados a los que se dispensó alprazolam en 2003 y obtuvimos la cifra de 1.770 (7,4% del total de afiliados). Estos utilizaron un total de 8.550 envases de alprazolam en el año, lo que da una media de 4,8 envases/usuario/año. De estos, 5.430 envases fueron dispensados a sexo femenino (63,5%) y 3.120 a sexo masculino (36,5%).
Tabla 1. Ranking del total de BZDs prescritas (DDDs/año) y porcentajes (%) correspondientes a cada una de ellas
1999 |
2003 |


DDDs/año |
% |
DDDs/año |
% |


Alprazolam |
242.175 |
51,11 |
321.315** |
63,78 |
Lorazepam |
110.136 |
23,25 |
69.180** |
13,73 |
Bromazepam |
72.540 |
15,31 |
62.118* |
12,33 |
Diazepam |
21.225 |
4,48 |
18.435 |
3,66 |
Clonazepam |
9.131 |
1,93 |
17.625* |
3,5 |
Otras |
18.585 |
3,92 |
15.120 |
3 |
**: p<0.01; *: p<0.05
La Tabla 1 muestra también que la prescripción (DDDs/año) de la 2a. y la 3a. de las BZDs incluidas en el ranking disminuyó en 2003 con respecto a 1999. Esta disminución alcanzó significación estadística (p<0.05) a partir del 2001. La prescripción de diazepam se mantuvo más o menos estable y la de clonazepam aumentó en cada año hasta prácticamente duplicarse en 2003 con respecto a 1999. Las BZDs incluidas en “Otras” fueron clorazepato, loflazepato, cloxazolam, clobazam y oxazepam. La prescripción de loflazepato de etilo se discontinuó en 2002, y la de las otras cuatro BZDs disminuyó progresivamente.
La sumatoria de las DDDs/año de todas las BZDs prescritas fue de 473.792 en 1999 y 503.793 en 2003. Esto representa un incremento bruto de 6,3% en la utilización de BZDs en los 5 años de seguimiento pero, teniendo en cuenta que en ese periodo el total de afiliados creció en un 22,3%, el consumo de BZDs/total de afiliados, en realidad disminuyó. Consistentemente, la sumatoria de las DDD/1000 afiliados/día del total de BZDs prescriptas fue descendiendo de 78,4 en 1999 hasta 73,6 en 2003.
– Prescripción de Antidepresivos (ADPs)
En los 5 años de seguimiento se prescribieron 20 fármacos ADPs. De ellos, 3 inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS) ocuparon siempre los 3 primeros puestos del ranking de prescripción de ADPs. La Tabla 2 muestra que fluoxetina encabezó el ranking en 1999 (DDDs/año) representando el 36,49 % del total de ADPs prescritos. Estas cifras aumentaron gradualmente hasta 2002 pero cayeron bruscamente en el 2003 hasta niveles 7,8% por debajo de los de1999. En 2003 el ranking de ADPs pasó a ser encabezado por sertralina (ver Tabla 2) cuya utilización creció gradualmente en el periodo 1999-2003 hasta casi doblarse (un 98,9% de incremento). La paroxetina ocupó la tercera posición en el ranking de prescripción durante los 5 años de seguimiento pero su utilización, medida en DDDs/año, creció gradualmente desde 1999 hasta llegar al 126 % en 2003 (ver Tabla 2).
Tabla 2. Ranking de ADPs ISRS prescritos (DDDs/año) y porcentaje (%) de prescripción de cada uno con respecto al total de ADPs utilizados)
1999 |
2003 |


DDDs/año |
% |
DDDs/año |
% |


Fluoxetina |
47.880 |
36,49 |
44.130 |
27,54 |
Sertralina |
23.700 |
18,06 |
47.100* |
29,4 |
Paroxetina |
14.700 |
11,2 |
33.300* |
20,79 |
Fluvoxamina |
1.800 |
1,37 |
0 |
0 |
Citalopran |
840 |
0,64 |
4.470 |
2,79 |
Otros ADPs |
44.105 |
33,61 |
31.220 |
19,33 |
*: p<0.05
La sumatoria de los porcentajes de prescripción de estos ISRS con respecto al total de ADPs utilizados creció del 65,8 % en 1999 al 77,7 % en 2003. Si a esto sumamos el porcentaje de prescripción de citalopran concluiremos que, en 2003, la prescripción de ISRS representó más del 80% del total de ADPs utilizados.
Amitriptilina ocupó el cuarto lugar en el ranking de prescripción de ADPs y su utilización se mantuvo más o menos estable durante los 5 años de seguimiento. Durante este periodo fue discontinuada la prescripción de doxepina, desipramina, trimipramina y fluvoxamina pero aumentó en un 250% la prescripción de venlafaxina (3.570 DDDs/año en 1999 a 8.932 en 2003) y en un 300% la de mirtazapina (de 900 DDDs/año en l999 a 2.700 en 2003).
Moclobemida no fue prescrita en 1999 y muy moderadamente hasta 2003. Los niveles de prescripción del resto de los ADPs utilizados (nefazodona, trazodona, nortriptilina, mianserina, clomipramina, imipramina, tranilcipromina, amineptino y tianeptino) disminuyeron considerablemente a lo largo del periodo de seguimiento.
La sumatoria de las DDDs/año del total de ADPs prescritos creció en un 22% entre 1999 (131.225) y 2003 (160.220) lo que resulta equivalente al crecimiento de la afiliación a la institución durante este periodo (22,3%). La sumatoria de las DDD/1000 afiliados/día, del total de ADPs prescriptos se mantuvo más o menos constante (alrededor de 23) durante los 5 años de seguimiento. Consistentemente el número de afiliados a los que se dispensó ADPs durante 2003 alcanzó la cifra de 465 (65,2% sexo femenino y 34,8% masculino) lo que representa el 2% del total de afiliados; esto con mínimas variaciones ocurrió también entre 1999 y 2002.
Discusión y Conclusiones
En este estudio hemos comprobado que la prescripción total de BZDs ansiolíticas en DAMSU se ha mantenido más o menos constante durante los 5 años de seguimiento. Esto indicaría que el porcentaje de usuarios de BZDs se ha mantenido también constante en esta Institución, lo que representaría un hallazgo positivo. Sin embargo, esta constancia se debe a que la prescripción de dos BZDs de alta potencia (alprazolam y clonazepam) aumentó considerablemente a expensas de una menor prescripción del resto de las BZDs utilizadas.
La combinación de la reducción rápida de la ansiedad con euforia y relajación que produce alprazolam ha contribuido seguramente a que su prescripción vaya progresivamente desplazando a otras BZDs (lorazepam, bromazepam y diazepam) y también a que muchos usuarios la consuman en el largo plazo al hacérseles muy difícil discontinuar su utilización. Las DDDs/1000 afiliados de alprazolam en DAMSU subió de 32,5 en 1997 [7] a 42,8 al inicio de este estudio y de allí a 47,0 a la terminación del mismo. Estas cifras son todas muy altas y muestran una sobreutilización progresiva.
Si comparamos los porcentajes de utilización de alprazolam/total de BZDs en DAMSU (51,1% en l999) con el obtenido en el mismo año en otras regiones de Argentina, aún cuando la metodología utilizada y las poblaciones no son absolutamente comparables, veremos que las cifras son más o menos coincidentes: 52% en Ciudad de Corrientes [8] y 65% en el Servicio de la Seguridad Social de Misiones [9]. En un estudio anterior comparamos las DDDs/1000 afiliados de alprazolam en DAMSU en 1997 con las de CIMESA, una institución de salud de Mendoza con un número equivalente y comparable de afiliados; comprobamos que en ella la prescripción fue 2,6 veces menor que en DAMSU (19). El hecho de que la prescripción de alprazolam se destinara a solamente el 7,4% del total de afiliados (la mayoría de sexo femenino) y que éstos utilizaron casi cinco envases/usuario/año, muestra que esta fracción consume alprazolam en forma crónica. Es probable que la sobreprescripción creciente de alprazolam, entre 1999 y 2003 se incremente aun más en DAMSU durante los próximos años y con ello la “alprazolam-dependencia” por consumo crónico. Esta perspectiva nos induce a: 1) Elaborar y ejecutar un programa de reuniones con expertos y talleres en DAMSU para actualizar a los prescriptores en uso racional de BZDs, 2) educar a los pacientes en el uso de estos fármacos, 3) elaborar un cuestionario simple para que los prescriptores puedan determinar abuso y dependencia de alprazolam en sus pacientes, 4) aplicar entonces medidas correctivas y 5) evaluar los resultados potenciales de estas acciones.
La prescripción de clonazepam, una BZD también ansiolítica y antipánico de tiempo medio largo y con menor potencialidad adictiva que alprazolam, en DAMSU fue muy baja en 1999 (1,9% del total de BZDs), lo que más o menos coincide con lo observado en otras regiones del país [8,9]. En 2003, la prescripción de clonazepam en DAMSU ascendió al 3,5% del total de BZDs pero este porcentaje sigue siendo muy bajo. Esto podría deberse, al menos en parte, a costumbres prescriptivas y al hecho de que muchos pacientes a los que se les ha transferido la prescripción de alprazolam a clonazepam prefieren al poco tiempo volver a utilizar la primera, lo que podría interpretarse como una “dependencia selectiva” (observación personal) que debe ser investigada en profundidad.
En cuanto a los ADPs, su prescripción en DAMSU permaneció constante durante los cinco años de seguimiento indicando que el porcentaje de usuarios fue también constante. El hecho de que tres ISRS encabezarán el ranking de ADPs durante todo este tiempo seguramente se debe a que estos pueden elevar el ánimo (beneficio) produciendo efectos adversos mínimos (riesgo).
Exceptuando la amitriptilina, la prescripción de los demás tricíclicos y de los IMAOS fue disminuyendo durante el seguimiento hasta desaparecer algunos de ellos. Si bien el costo de estos ADPs es menos de la mitad del de los ISRS (relación costo-beneficio, que incide económicamente en la institución y en los usuarios), los segundos permiten una mejor calidad de vida y una mayor adhesión al tratamiento que los ADP de primera generación, a los que aventajan entonces en la relación costo-utilidad.
Los ISRS son de elección para el tratamiento de disforias, depresiones leves y moderadas, prevención de ataques de pánico, desórdenes obsesivos- compulsivos y otros trastornos. Fluoxetina, el ISRS que encabezó el ranking de ADPs de DAMSU desde varios años antes de 1999 descendió al segundo lugar en 2003 pasando sertralina al primer puesto. Paroxetina se mantuvo en el tercer lugar durante todo el periodo. Las DDDs/año prescritas para sertralina prácticamente se duplicaron y las de paroxetina casi se triplicaron entre 1999 y 2003. Esto podría deberse a que estos fármacos, si bien tienen un efecto desinhibitorio menor que fluoxetina, son ansiolíticos o bien menos ansiógenos que fluoxetina y actualmente la mayoría de las depresiones en la región son del tipo ansiosas. Otras razones son que sertralina no modificaría los índices cardíacos, a que no existiría polimorfismo genético en relación con su metabolismo y a que este sería el ISRS menos potente como inhibidor de isoenzimas P 450, y por lo tanto, con menos interacciones con una variedad de drogas [ver 10]. Del 2003 en adelante probablemente disminuya la prescripción de fluoxetina y aumente aún más la de sertralina y paroxetina.
Finalmente, la prescripción de un ADP selectivo dual de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (venlafaxina) y de un antagonista pre y postsinaptico de receptores noradrenérgicos y serotonérgicos (mirtazapina) se incrementó significativamente en DAMSU durante el periodo, aunque sus niveles de utilización se mantuvieron siempre muy por debajo del de los tres primeros ISRS. Es conocido que estos ADPs son eficaces en depresiones resistentes a los ISRS, que no son las más frecuentes, y que presentan mayores efectos adversos que estos, por lo que es probable que sus niveles de prescripción permanezcan por debajo del de los ISRS durante los próximos años.
En conclusión, la prescripción de ADPs en DAMSU ha seguido criterios racionales durante los cinco años de seguimiento y ha sido destinada a una fracción constante de alrededor del 2% de los afiliados. Esta cifra de prevalencia de desórdenes afectivos se encuentra por debajo de las propuestas internacionalmente. Esto podría deberse a que muchos desórdenes afectivos no fueron debidamente diagnosticados por los médicos generalistas de la institución y, en consecuencia, no fueron tratados con ADPs. Ante esta posibilidad, propondremos a DAMSU desarrollar un programa de educación en diagnóstico y tratamiento de desórdenes afectivos y realizar luego un seguimiento para evaluación de los resultados.
Referencias
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2. U.S. Department of Health and Human Services. NIH Medicamentos de prescripción, abuso y adicción. NIDA. Serie de Reportes de Investigación 2000.1-12.
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6. Conover W J. Practical Nonparametric Statistics. Third Edition. John Wiley; l999.
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8. Dos Santos L, Malgor LA, Valsecia ME. Benzodiazepines (BZDs) uttilization in the City of Corrientes, Argentina. Biocell 2000;24(Suppl. 1):44.
9. Dos Santos L, Morales S D, Valsecia, M E, Torales P R, Malgor L A. Observational study of benzodiazepines use (BZDs) in a Social Security Service. Biocell 2001;25:324.
10. Rodríguez Echandía EL. Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre fármacos antidepresivos. La Prensa Médica Argentina 1997;84:917-922.